Laboratorio di ricerca sulle malattie neurodegenerative

Il Laboratorio di Ricerca sulle Malattie Neurodegenerative svolge attività di ricerca preclinica, a orientamento traslazionale, nell’ambito delle patologie del sistema nervoso.

Un interesse particolare è rivolto alla Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), una malattia che colpisce le cellule neuronali motorie, causando la perdita progressiva e irreversibile della normale capacità di deglutizione, dell’articolazione della parola e del controllo dei muscoli scheletrici. Questa patologia evolve con una paralisi che può avere un’estensione variabile, fino alla compromissione dei muscoli respiratori e alla morte prematura di individui adulti. Lo studio degli eventi fisiopatologici che stanno alla base di questa malattia trova fondamentale supporto nell’esperienza pluriennale, maturata da alcuni centri degli Istituti Clinici Scientifici Maugeri, in ambito clinico-assistenziale dei pazienti affetti da SLA.  Da qualche anno, gli interessi del Laboratorio sono stati estesi anche ad un’altra patologia del motoneurone, l’Atrofia Muscolare Spinale (SMA). Questa malattia si può manifestare con un ampio spettro di gravità clinica. La forma più diffusa, e anche quella più grave, rappresenta la più frequente causa di mortalità infantile a carattere genetico. Le forme non letali di SMA sono caratterizzate da indebolimento muscolare, che può portare a differenti gradi di disabilità motoria con implicazioni di tipo riabilitativo.

Attività di Ricerca

L’attività di ricerca del laboratorio è fortemente orientata allo studio delle basi molecolari che sottendono allo sviluppo e che regolano la progressione di specifiche malattie del motoneurone. Tali studi hanno come obiettivo l’identificazione di marcatori biologici per lo sviluppo di nuovi approcci diagnostici per queste malattie e l’individuazione di bersagli molecolari su cui agire con nuove terapie farmacologiche mirate.

Collaborazioni Scientifiche

• Département des Neurosciences Fondamentales, Université de Lausanne, Svizzera.

• Department of Neuropathology and ALS Tissue Bank, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Olanda.

• Ottawa Hospital Research Institute, Department of Medicine, University of Ottawa, Canada.

• Medical Center, University of Freiburg, Institute for Cell and Gene Therapy, Freiburg, Germania.

• The Dubowitz Neuromuscular Centre, Great Ormond Street Hospital, London, Inghilterra

• Department of Neuropathology, German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Tübingen, Germania.

• Presidio Sanitario di Mistretta, Istituti Clinici Scientifici Maugeri SpA SB

• Centro SLA, Laboratorio di Neurochimica, Università degli Studi di Palermo

• The Armenise-Harvard Laboratory of Structural Biology, Dept. Biology and Biotechnology, Università degli Studi di Pavia

• Centre for Integrative Biology, Università degli Studi di Trento.

• Institute of Molecular and Cellular Pharmacology, CNRS and University Côte d’Azur, Valbonne-Sophia Antipolis, Francia

Attività Educazionale

I membri del Laboratorio di Ricerca sulle Malattie Neurodegenerative contribuiscono con letture e seminari all’attività formativa di studenti in Farmacia, Chimica e Tecnologie Farmaceutiche, Biotecnologie e Biologia presso l’Università degli Studi di Milano e di Pavia. Inoltre, svolgono attività di supervisione di tesisti e dottorandi per gli stessi Atenei. L’attività divulgativa dei risultati della ricerca e dei temi studiati nel laboratorio viene esercitata mediante seminari e comunicazioni a congressi nazionali ed internazionali. I membri del laboratorio si mantengono costantemente aggiornati sulle tecnologie laboratoristiche più avanzate mediante corsi di aggiornamento.

Progetti di Ricerca in corso

• Studio dei processi neuroinfiammatori associati alla SLA, con lo scopo di identificare e validare nuovi bersagli terapeutici.

• Analisi di fluidi biologici, liquor e siero, di pazienti SLA per l’identificazione di biomarcatori da utilizzarsi con finalità diagnostiche.

• Sviluppo di farmaci di origine peptidica e/o naturale diretti alla modulazione del microambiente neuronale per la terapia della SLA.

• Messa a punto di modelli cellulari neuronali di SMA adatti allo studio dei processi degenerativi tipici della malattia e all’analisi dell’efficacia di nuove strategie terapeutiche.

• Sviluppo e validazione preclinica di terapie combinatorie ad azione neuroprotettiva. Studio dell’impatto sulla performance motoria e sulla progressione delle malattie del motoneurone.

Progetti di Ricerca in programmazione

Sviluppo e validazione a livello preclinico di nuove terapie per il trattamento delle malattie del motoneurone.

Brevetti

L’attività di ricerca del Laboratorio ha portato, nel corso del triennio 2012-2014, al conseguimento di un brevetto intitolato “Glioprotectant Peptide for Use in the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Methods Related Thereto”, rilasciato dall’Ufficio Brevetti Statunitense. Oggetto del brevetto è una nuova molecola terapeutica di natura peptidica volta al trattamento della SLA. Tale agente farmacologico si è dimostrato in grado di proteggere le cellule neurali e di esercitare effetti benefici sul decorso della malattia a livello pre-clinico.

Nel 2017 è stata depositata all’Ufficio Brevetti Italiano una domanda di brevetto intitolata “Biologically active fusion peptide for use in the treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA)”. Oggetto del brevetto è una nuova molecola terapeutica di natura peptidica volta al trattamento della SMA. Tale agente farmacologico si è dimostrato in grado di proteggere le cellule neuronali e di favorire l’allungamento dei loro processi neuritici/assonali oltre che di indurre un miglioramento della performance motoria  a livello pre-clinico.

Pubblicazioni 

• Valori CF, Brambilla, L Martorana F, Rossi D. The Multifaceted Role of Glial Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Cell Mol Life Sci, 2014; 71 (2): 287-297.

• Pansarasa O, Rossi D, Berardinelli A, Cereda C. Amyotrophic lateral sclerosis and skeletal muscle: an update. Mol Neurobiol, 2014; 49 (2): 984-990.

• Valori CF, Brambilla L, Rossi D. Amyotrophic Lateral Sclerosis: a glial perspective. Pathological potential of neuroglia: Possible new targets for medical intervention. V. Parpura and A. Verkhratsky Eds, Springer. 2014.

• Rossi D. Astrocyte physiopathology: at the crossroads of intercellular networking, inflammation and cell death. Prog Neurobiol, 2015; 130: 86-120.

• Martorana F, Guidotti G, Brambilla L, Rossi D. Withaferin A inhibits nuclear factor-kappaB-dependent pro-inflammatory and stress response pathways in the astrocytes. Neural Plasticity, 2015: 381964. doi: 10.1155/2015/381964. Epub 2015 Jul 21.

• Brambilla L, Guidotti G, Martorana F, Iyer AM, Aronica E, Valori CF, Rossi D. Disruption of the astrocytic TNFR1-GDNF axis accelerates motor neuron degeneration and disease progression in amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet, 2016; 25(14):3080-3095.  

• Guidotti G, Brambilla L and Rossi D. Cell-Penetrating Ppetides: From Basic Research to Clinics. Trends Pharmacol Sci. 2017 Apr; 38(4):406-424. Doi:10.1016/j.tips.2017.01.003. Epub 2017 Feb 14

• Brambilla L, Guidotti G, Martorana F and Rossi D. Developing innovative neuroprotective agents for the treatment of Spinal Muscular Atrophy. E-Rare Data Sharing and Harmonization Workshop Berlin, May 3-5, 2017.

• Rossi D, Giudotti G, Martorana F and Brambilla L. Developing innovative neuroprotective agents for the treatment of spinal muscular atrophy 21st SMA Researcher meeting 2017 Orlando (USA), June 29th-July 1st, 2017

• Guidotti G, Brambilla L, Martorana F, Iyer AM, Aronica E, Valori CF and Rossi D. Motor neuron degeneration and disease progression in amyotrophic lateral sclerosis are accelerated by the disruption of the astrocytic TNFR1-GDNF axis. XVII Congresso Nazionale SINS, Lacco Ameno, October 1-4, 2017