Laboratorio di Fisiopatiologia del Sistema Neurovegetativo

L’Area di Ricerca di “Fisiopatologia del Sistema Neurovegetativo” nasce nel 2010 e si occupa dello studio delle alterazioni del sistema autonomico (simpatico e parasimpatico) in patologie internistiche nelle quali il SNV svolge un ruolo fisiopatologico fondamentale, quali l’insufficienza cardiaca, la broncopneumopatia cronico-ostruttiva, il diabete mellito e le demenze.

Lo studio dei processi degenerativi del sistema nervoso autonomo, viene effettuato avvalendosi di metodiche di biologia molecolare e cellulare (western blot, PCR, RT-PCR, ELISA, colture cellulari) per l’analisi e la ricerca di biomarker (come ad esempio GRK2) su campioni di sangue periferico umano e su preparati istologici di modelli sperimentali. Inoltre, il laboratorio mediante tecniche di immunofluorescenza e microscopia confocale si propone di eseguire una valutazione morfologica (innervazione, fibrosi) su preparati di tessuto cardiaco di modelli sperimentali di scompenso cardiaco post-ischemico.

L’obiettivo comune delle nostre linee di ricerca, è quello di identificare e studiare nuovi biomarker associati allo scompenso cardiaco e alle malattie neurodegenerative  che possano rappresentare potenti mezzi per lo sviluppo di interventi mirati al trattamento e alla prevenzione di tali patologie.

 

Attività di Ricerca

  • Valutazione delle alterazioni molecolari alla base dell’insufficienza cardiaca. Il laboratorio studia le alterazione del signaling dei recettori beta adrenergici cardiaci sia a livello recettoriale che post-recettoriale in corso di insufficienza cardiaca. A tal fine si utilizzano modelli di topi transgenici così come modelli di terapia genica nel piccolo animale, al fine di testare in vivo l’efficacia di nuove terapie in grado di migliorare il signaling di diversi GPCR cardiaci. Si studiano inoltre i meccanismi alla base dell’ipeattivazione neuro-ormonale che si verifica in corso di insufficienza cardiaca, con particolare attenzione ai meccanismi molecolari alla base dell’ipeattività simpatica e del sistema renina-angiotensina-aldosterone che tanto aggravano la prognosi dei pazienti affetti da tale sindrome.

  • Valutazione delle relazioni tra il signaling dei recettori beta-adrenergici cardiaci e quello del recettore tipo 1 della sfingosina 1 phosphato. La sfingosina ha diversi effetti cardioprotettivi che esercita tramite l’attivazione del recettore tipo 1 della sfingosina 1 phosphato (S1PR1). In corso di insufficienza cardiaca questo recettore è down-regolato così come il recettore beta adrenergico cardiaco, e alla base di questo meccanismo sembra esserci un cross-talk tra questi sistemi recettoriali, mediato da GRK2. Lo studio di tali alterazioni e lo sviluppo di terapie per ripristinare la funzione di S1PR1 rappresentano un importante risultato al fine di migliorare la prognosi nell’insufficienza cardiaca.

  • Studio dei livelli linfocitari di GRK2 come marker prognostico. I livelli di GRK2 nel cuore così come nei linfociti periferici sono aumentati in corso di insufficienza cardiaca. Dato che GRK2 media la disfunzione dei recettori beta adrenergici cardiaci in corso di scompenso cardiaco, la determinazione dei livelli linfocitari di GRK2 (che correlano con quelli cardiaci) potrebbe dare importanti informazioni prognostiche poiché da un lato riflette lo stato di ipeattivazione simpatica sistemica, dall’altro quanto quest’ultima infici il signaling dei recettori beta adrenergici cardiaci. Pertanto GRK2 potrebbe essere considerato un biomarker di attività simpatica. Gli studi includono oltre al dosaggio dei livelli di GRK2 mediante tecnica di immunoblotting, ma anche la valutazione delle catecolamine circolanti, del bilanciamento simpato vagale mediante analisi dell’heart rate variability e valutazione dell’innervazione cardiaca mediante scintigrafia con MIBG.

  • Studio dei livelli linfocitari di GRK2 nella malattia di Alzheimer. La malattia di Alzheimer (MA) è stata, ed è tutt’ora,  una delle patologie più studiate, al fine di chiarirne la complessa patogenesi.  è facile prevedere che tale patologia  sarà sempre più diffusa con conseguenti enormi costi sanitari. gli attuali interventi terapeutici sono in grado di agire temporaneamente sulla sintomatologia senza poter incidere sulla progressione della patologia, quindi è di fondamentale importanza indagare ulteriormente alcuni aspetti che potrebbero avere un ruolo nella patogenesi della malattia. tra questi vi è il sistema dei recettori β-adrenergici (βAR). il sistema noradrenergico cerebrale subisce modifiche sostanziali nel corso di ma e i βar sono stati implicati sia nella formazione di amiloide nel cervello, che nella neurotossicità indotta dalla β-amiloide. inoltre è stato dimostrato che GRK2, chinasi dei recettori accoppiati a proteine g, deputata alla desensibilizzazione e downregolation dei recettori stessi, media la disfunzione neuronale causata dall’amiloide. infine i livelli di GRK2 nei linfociti circolanti, che è stato dimostrato correlare con il grado di deterioramento cognitivo, potrebbero essere usati come biomarker per monitorare il declino cognitivo e la risposta alla terapia.

  • Valutazione dell’azione β-bloccante sulla funzione di fibroblasti cardiaci isolati da cuori scompensati trattati o non trattati con beta bloccante in vivo. E’ risaputo che il trattamento con β-bloccante riduce la fibrosi cardiaca in un modello di scompenso cardiaco post-ischemico. i fibroblasti cardiaci, le cellule implicate nello sviluppo della fibrosi, come i cardiomiociti, esprimono i recettori β-adrenergici. pertanto un ulteriore linea di ricerca è quella di  valutare il ruolo del β-bloccante sulla funzione di fibroblasti cardiaci isolati da cuori scompensati trattati o non trattati con beta bloccante in vivo.

  • Valutazione dell’azione di una regime alimentare ristretto in un modello sperimentale di scompenso cardiaco post-ischemico. Assunto che la restrizione calorica è un intervento dietetico capace di migliorare la funzione del sistema cardiovascolare ed il profilo metabolico con conseguenze favorevoli sulla qualità della vita,  un ulteriore progetto di ricerca è basato sulla valutazione della possibile azione di un regime alimentare ristretto sulla progressione dello scompenso cardiaco.

     

Progetti di Ricerca in corso

  • Ruolo del blocco della co-internalizzazione del recettore beta1-adrenergico e del recettore tipo 1 della sfingosina 1 fosfato nella fisiopatologia dello scompenso cardiaco (finanziamento MinSal GR-2011-02346878).

  • Impatto dell’insulino-resistenza e dell’iperglicemia sull’innervazione adrenergica cardiaca in pazienti con diabete mellito e pre-diabete (finanziamento MinSal GR-2011-02352485).

  • Livelli linfocitari di GRK2 come marker prognostico nello scompenso cardiaco.

  • Livelli linfocitari di GRK2 in pazienti con malattia di Alzheimer.

  • Correlazione tra il volume del grasso epicardico e l’innervazione adrenergica cardiaca in corso di scompenso cardiaco.

  • Predittori di sviluppo di piaghe da decubito in pazienti anziani ricoverati in unità intensiva coronarica per infarto del miocardio.

Effetti del beta-bloccante sulla funzione dei fibroblasti cardiaci in un modello sperimentale di insufficienza cardiaca.

 

Collaborazioni

Il laboratorio collabora con:

  • Center for Translational Medicine, Temple University, Philadelphia PA US

  • Nova Southeastern University, Fort Lauderdale FL, US;

  • School of Medicine, Division Cardiology of Hohn Hopkins University, Baltimore (MA),US;

  • Centre of Neuroscience, Imperial College London, London, UK;

  • Cattedra di Cardiologia dell’Università di Napoli Federico II

 

Sviluppo di metodiche

  • Sviluppo di un kit ELISA per la determinazione dei livelli di GRK2.

 

Attività Educazionale

Il laboratorio svolge attività educazionale, e partecipa a congressi, convegni e corsi sia a livello nazionale che internazionale. Il laboratorio accoglie tesisti e specializzandi della Scuola di Medicina della Università di Napoli Federico II e svolge un’intensa collaborazione con: 1) Center for Translational Medicine, Temple University, Philadelphia, PA: 2) Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL; 3) Centre of Neuroscience, Imperial College London, London, UK.

 

Pubblicazioni

  1. Rengo G, Pagano G, Vitale DF, Formisano R, Komici K, Petraglia L, Parisi V, Femminella GD, de Lucia C, Paolillo S, Cannavo A, Attena E, Pellegrino T, Dellegrottaglie S, Memmi A, Trimarco B, Cuocolo A, Filardi PP, Leosco D, Ferrara N. Impact of aging on cardiac sympathetic innervation measured by 123I-mIBG imaging in patients with systolic heart failure. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016 Dec;43(13):2392-2400. PMID:27287990
  2. Femminella GD, Leosco D, Ferrara N, Rengo G. Adrenergic Drugs Blockers or Enhancers for Cognitive Decline? What to Choose for Alzheimer's Disease Patients? CNS Neurol Disord Drug Targets. 2016;15(6):665-71.PMID:27189470
  3. Parisi V, Rengo G, Perrone-Filardi P, Pagano G, Femminella GD, Paolillo S, Petraglia L, Gambino G, Caruso A, Grimaldi MG, Baldascino F, Nolano M, Elia A, Cannavo A, De Bellis A, Coscioni E, Pellegrino T, Cuocolo A, Ferrara N, Leosco D. Increased Epicardial Adipose Tissue Volume Correlates With Cardiac Sympathetic Denervation in Patients With Heart Failure. Circ Res. 2016 Apr 15;118(8):1244-53.PMID: 26926470
  4. Rengo G, Pagano G, Filardi PP, Femminella GD, Parisi V, Cannavo A, Liccardo D, Komici K, Gambino G, D'Amico ML, de Lucia C, Paolillo S, Trimarco B, Vitale DF, Ferrara N, Koch WJ, Leosco D. Prognostic Value of Lymphocyte G Protein-Coupled Receptor Kinase-2 Protein Levels in Patients With Heart Failure. Circ Res. 2016 Apr 1;118(7):1116-24.PMID: 26884616               
  5. Cannavo A, Liccardo D, Eguchi A, Elliott KJ, Traynham CJ, Ibetti J, Eguchi S, Leosco D, Ferrara N, Rengo G, Koch WJ. Myocardial pathology induced by aldosterone is dependent on non-canonical activities of G protein-coupled receptor kinases. Nat Commun. 2016 Mar 2;7:10877.PMID: 26932412
  6. Cannavo A, Liccardo D, Lymperopoulos A, Gambino G, D’Amico ML, Rengo F, Koch WJ, Leosco D, Ferrara N, Rengo G. ßARKct gene-therapy improves ß2-adrenergic receptor-dependent neoangiogenesis following hindlimb ischemia. J Pharmacol Exp Ther, 2016 Feb;356(2):503-13.PMID:26604244
  7. Abete P, Cherubini A, Di Bari M, Vigorito C, Viviani G, Marchionni N, D’Ambrosio D, Golino A, Serra R, Zampi E, Bracali I, Mello AM, Vitelli A, Rengo G, Cacciatore F, Rengo F. Does comprehensive geriatric assessment improve the estimate of surgical risk in elderly patients? An Italian multicenter observational study. Am J Surg, 2016 Jan; 211(1):76-83.PMID 26116322.
  8. Leosco D, Parisi V, Pellegrino T, Pagano G, Femminella GD, Bevilacqua A, Paolillo S, Formisano R, Ferro G, de Lucia C, Prastaro M, Perrone Filardi P, Cuocolo A, Rengo G (corresponding author), Ferrara N. Alterations of left ventricular deformation and cardiac sympathetic derangement in patients with systolic heart failure: a 3D speckle tracking echocardiography and cardiac 123I-MIBG study. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2015; 42 (10): 1601-11. PMID: 25947572
  9. Pasqualetti G, Pagano G, Rengo G, Ferrara N, Monzani F. Subclinical Hypothyroidism and Cognitive Impairment: Systematic Review and Meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2015 Nov;100(11):4240-8. PMID: 26305618
  10. Paolillo S, Rengo G, Pellegrino T, Formisano R, Pagano G, Gargiulo P, Savarese G, Carotenuto R, Petraglia L, Rapacciuolo A, Perrino C, Piscitelli S, Attena E, Del Guercio L, Leosco D, Trimarco B, Cuocolo A, Perrone-Filardi P. Insulin resistance is associated with impaired cardiac sympathetic innervation in patients with heart failure. Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2015 Oct; 16 (10): 1148-53. PMID: 25845954
  11. Pagano G, Rengo G (co-first author), Pasqualetti G, Femminella GD, Monzani F, Ferrara N, Tagliati M. Cholinesterase inhibitors for Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2015 Jul;86(7):767-73. PMID: 25224676
  12. Corbi G, Gambassi G, Pagano G, Russomanno G, Conti V, Rengo G, Leosco D, Bernabei R, Filippelli A, Ferrara N. Impact of an innovative educational strategy on medication appropriate use and length of stay in elderly patients. Medicine (Baltimore), 2015 Jun;94(24):e918.PMID: 26091456
  13. Parisi V, Leosco D, Ferro G, Bevilacqua A, Pagano G, de Lucia C, Perrone Filardi P, Caruso A, Rengo G, Ferrara N. The lipid theory in the pathogenesis of calcific aortic stenosis. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2015 Jun; 25(6):519-25. PMID: 25816732  
  14. Rengo G, Pagano G, Paolillo S, de Lucia C, Femminella GD, Liccardo D, Cannavo A, Formisano R, Petraglia L, Komici K, Rengo F, Trimarco B, Ferrara N, Leosco D, Perrone-Filardi P. Impact of diabetes mellitus on lymphocyte GRK2 protein levels in patients with heart failure. European Journal of Clinical Investigation, 2015 Feb; 45 (2): 187-95. PMID: 25545706
  15. Femminella GD, Ferrara N, Rengo G. The emerging role of microRNAs in Alzheimer’s disease. Front Physiol, 2015 Feb 12; 6:40. PMID: 25729367
  16. Parisi V, Rengo G, Pagano G, D’Esposito V, Passaretti F, Caruso A, Grimaldi MG, Lonobile T, Baldascino F, De Bellis A, Formisano P, Ferrara N, Leosco D. Epicardial adipose tissue has an increased thickness and is a source of inflammatory mediators in patients with calcific aortic stenosis. Int J Cardiol, 2015;186: 167-9. PMID: 25819894
  17. Carpinella G, Pagano G, Buono F, Petitto M, Guarino G, Orefice G, Rengo G, Trimarco B, Morisco C. Prognostic Value of Combined Target-Organ Damage in Patients With Essential Hypertension. Am J Hypertens, 2015 Jan;28(1):127-34.PMID: 24936579
  18. De Nunzio AM, Iervolino S, Zincarelli C, Di Gioia L, Rengo G, Multari V, Peluso R, Di Minno MN, Pappone N. Ankylosing Spondylitis and Posture Control: The Role of Visual Input. Biomed Res Int. 2015;2015: 948674. PMID: 25821831    
  19. Giallauria F, Rengo G, Morisco C, Cittadini A, Leosco D, Ferrara N, Vigorito C. Mechanistic Effects of Exercise Training in Preventing or Attenuating Atherosclerosis. Journal of Clinical Exercise Physiology, 2015; 4(1):3-13.