Laboratorio di biologia, fisiologia dell'apparato respiratorio e farmacologia clinica

L’attività scientifica del Laboratorio è rivolta alla messa a punto di programmi di ricerca di valenza traslazionale ed allo sviluppo di specifiche aree di eccellenza, finalizzate al trasferimento dei risultati della ricerca stessa all’attività assistenziale. Il Laboratorio comprende tre strutture:

Centro di Cura e Ricerca dell’Asma Bronchiale (attivato nel 2017). Il centro partecipa ad un progetto internazionale in collaborazione con la European Respiratory Society per lo sviluppo di un registro europeo di soggetti affetti da asma severo (European Respiratory Society – Clinical Research collaboration – SHARP).

Centro di Ricerca di Biologia ed Immunologia dell’Apparato Respiratorio. Nell’ambito della individuazione e validazione di metodi semplificati di valutazione dell’infiammazione delle vie aeree, abbiamo confrontato metodi diversi di analisi del materiale proveniente da espettorato indotto. I dati sono stati presentati come comunicazione orale all’European Respiratory Congress 2017 ed accettati su rivista scientifica per la pubblicazione.E’ stato allestito, in collaborazione con il Laboratorio di Informatica e Sistemistica per la Ricerca Clinica dell’Istituto di Pavia, un database di raccolta dei dati relativi ai pazienti con asma e con BPCO che afferiscono al Centro, utilizzato per valutare possibili ricerche retrospettive, per inserire dati relativi a pazienti arruolati in ricerche prospettiche e per la valutazione dei pazienti da arruolare nei trials clinici.

Centro Clinical Trials. Il Centro Clinical Trials si occupa della valutazione dei Trials Clinici proposti dall’Industria Farmaceutica o da Ospedali/Fondazioni/Università, dell’arruolamento dei pazienti e della gestione dei protocolli.

 

Attività di Ricerca

Fulcro principale dell’attività di ricerca della Unità Operativa di Pneumologia Riabilitativa è il Laboratorio di Biologia dell’Apparato Respiratorio e Farmacologia Clinica, i cui interessi si focalizzano sull’approfondimento degli aspetti Biologici, di Fisiopatologia e di Farmacologia Clinica delle maggiori patologie respiratorie, ispirandosi, per continuità ed integrazione, a progetti di ricerca già avviati con l’Hammersmith Hospital di Londra. Tale collaborazione ha avuto come obiettivo prioritario la messa a punto e la conseguente validazione di una metodica non-invasiva (analisi dell’espettorato indotto) capace di monitorare l’andamento della flogosi bronchiale in patologie croniche ostruttive quali l’Asma e la Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO).

Come punto di partenza di questo filone di ricerca è stata dimostrata l’inappropriatezza del Lavaggio Broncoalveolare (BAL) nel monitoraggio clinico dell’infiammazione delle vie aeree, in quanto tecnica altamente invasiva e poco sicura a causa della sua scarsa tollerabilità e del potenziale verificarsi di eventi avversi. Successivamente è stata validata la tecnica dell’espettorato indotto attraverso un lavoro di standardizzazione che ha permesso sia di dimostrarne la riproducibilità negli adulti e nei soggetti in età pediatrica, che di ottenere, attraverso lo studio di un adeguato campione di soggetti di varie fasce di età, dei dati circa i “valori di normalità”. Una ulteriore validazione della Metodica stessa è stata poi ottenuta sia dal confronto fra diverse metodiche sia dimostrando la correlazione tra l’infiammazione delle vie aeree, ottenuta mediante l’analisi dell’espettorato indotto, appunto, e quella ottenuta attraverso lo studio della reattività bronchiale a stimoli aspecifici (metacolina). Ulteriori lavori hanno poi indagato prima l’utilizzo della metodica nella valutazione dell’efficacia della terapia antinfiammatoria nella BPCO, poi la possibilità di studiare i meccanismi patogenetici alla base della BPCO e della Sindrome delle Apnee del Sonno (OSAS). Gli studi di correlazione tra la metodica biologica dell’espettorato indotto e lo studio dell’iperreattività bronchiale ha promosso studi di meccanica respiratoria con l’analisi dell’inspirazione profonda. Sono inoltre attive una linea di ricerca dedicata allo svolgimento di Trial Clinico-Farmacologici (di fase II, III, ed osservazionali) ed una dedicata ad interventi di Riabilitazione Respiratoria riguardanti pazienti con Asma e BPCO

 

Attività traslazionale

L’attività scientifica del Laboratorio è rivolta alla messa a punto di programmi di ricerca di valenza traslazionale ed allo sviluppo di specifiche aree di eccellenza, finalizzate al trasferimento dei risultati della ricerca stessa all’attività assistenziale. La standardizzazione della Metodica dell’Espettorato Indotto, infatti, in termini di validità, ripetibilità, riproducibilità e valori di normalità, ha permesso il suo utilizzo, anche nel percorso diagnostico e nel monitoraggio (controllo e sorveglianza nel tempo) delle patologie bronchiali infiammatorie. In particolare la metodica è stata in passato utilizzata nella Divisione di Pneumologia Riabilitativa dell’Istituto sia per la definizione dell’infiammazione eosinofilica in soggetti asmatici, relativamente alla sua evoluzione e al monitoraggio clinico, che per caratterizzare gli stessi pazienti in termini di compliance al trattamento corticosteroideo e quindi di verificarne l’efficacia. 

 

Progetti di ricerca in corso

Sono in corso alcuni progetti di ricerca relativi all’ambito della farmacologia clinica che prevedono lo studio di farmaci per pazienti affetti da BPCO e Asma, progetti di ricerca sullo studio dell’infiammazione bronchiale mediante metodica non invasive (espettorato indotto) in pazienti con BPCO  in particolare per l’identificazione del fenotipo eosinofilico maggiormente sensibile alla terapia corticosteroidea e sulla diversa gestione dei pazienti asmatici, che include anche la valutazione della cellularità bronchiale mediante test dell’espettorato indotto. Sono inoltre in corso progetti di ricerca nell’ambito della riabilitazione respiratoria che prevedono lo studio di strumenti di valutazione e nuovi modelli terapeutici per pazienti affetti da BPCO.

Sviluppo dell’Area di aggregazione monotematica AM4 con riferimento allo studio della cronicizzazione dei processi infiammatori nelle malattie respiratorie.

 

Elenco delle ricerche in programmazione

Studio osservazionale, multicentrico, in due fasi, su pazienti con asma allergico grave per la determinazione, nella fase trasversale, della prevalenza di asma di perenne vs asma stagionale e per la valutazione, nella fase longitudinale, del controllo dell’asma e dell’aderenza al trattamento dopo 12 mesi, in pazienti trattati con Xolair: lo studio PROXIMA – Esiti riportati dal paziente e Xolair ® nella gestione dell’asma

Importanza della depressione nella riduzione dell’aderenza alle prescrizioni mediche e possibile miglioramento dopo trattamento con sertralina nell’ambito della prevenzione primaria cardiovascolare

ThinkPAD-reloaded - Indagine GICT-IACPR sull’epidemiologia dell’AOCP arti inferiori come gruppo di accesso in Cardiologia Riabilitativa e sugli effetti del percorso riabilitativo nel breve e lungo termine

GALATHEA -  Studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco, a somministrazione cronica (56 settimane) controllato verso placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di 2 dosi di benralizumab (MEDI-563) in pazienti con Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) da moderata a molto grave con storia di riacutizzazioni

AssessmenT of smalL Airways involvemeNT In aSthma ( ATLANTIS ) Multinational, multicentre, non-pharmacological intervention, cross-sectional and longitudinal study

Quale è la miglior frequenza di allenamento allo sforzo in pazienti affetti da moderata-severa BPCO in regime di ricovero?

Studio PACSI - MK-0653-834 - Studio italiano della fase post Acuta delle Sindromi Coronariche.

Studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, a gruppi paralleli per valutare l’efficacia e la sicurezza di PT010 rispetto a PT003 e PT009 nelle riacutizzazioni di BPCO in un periodo di trattamento di 52 settimane in soggetti con BPCO da moderata a molto grave - PEARL

TRIGGER - Studio della durata di 52 settimane, randomizzato in doppio cieco, internazionale, multicentrico, controllato con farmaco attivo, a 3 bracci, a gruppi paralleli, volto a confrontare CHF 5993 200/6/12.5 µg pMDI combinazione fissa di BECLOMETASONE DIPROPIONATO extrafine più FORMOTEROLO FUMARATO più GLICOPIRRONIO BROMURO) a CHF 1535 200/6/µg pMDI (combinazione fissa di BECLOMETASONE DIPROPIONATO extrafine più FORMOTEROLO FUMARATO) in monoterapia o in aggiunta a TIOTROPIO 2.5 µg RESPIMAT® in aperto in pazienti con asma non controllata in trattamento con dosi elevate di corticosteroidi per inalazione, in combinazione con ß2-AGONISTI ad azione prolungata.

TRIMARAN - Studio di 52 settimane, in doppio cieco, internazionale, multicentrico, controllato con farmaco attivo,  a 2 bracci a gruppi paralleli, volto a confrontare CHF 5993 100/6/12.5 µg pMDI (combinazione fissa di BECLOMETASONE DIPROPIONATO extafine più FORMOTEROLO FUMARATO più GLYCOPYRRONIO BROMURO) a CHF 1535 100/6/µg pMDI (combinazione fissa di BECLOMETASONE DIPROPIONATO extrafine più FORMOTEROLO FUMARATO) in pazienti con asma non controllato con dosi medie di corticosteroidi per inalazione in combinazione con ß2-AGONISTi ad azione prolungata.

Utilizzo e compliance di un dispositivo inalatore Spiromax® rispetto ai dispositive inalatori Turbohaler® e Diskus® in combinazione fissa di corticosteroide/ beta2 agonista a lunga durata d’azione, in pazienti adulti con diagnosi di asma bronchiale o Bronco Pneumopatia Cronica Ostruttiva

MRINZ/15/A1 – Studio clinico randomizzato per valutare l’efficacia e la sicurezza della terapia al bisogno con ICS/LABA nell’asma

Validazione di un questionario per la valutazione dell’attività fisica in soggetti con Bronco Pneumopatia Cronico Ostruttiva – MaPAct

Studio pivotal di outcome clinico di fase III multicentrico, randomizzato a gruppi paralleli, controllato con placebo, in doppio cieco, guidato dagli eventi, sull'efficacia e la sicurezza dello stimolatore della sGC orale Vericiguat nei soggetti affetti da scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) - Studio VICTORIA (VerICiguaT glObal study in subjects with heart failure and Reduced ejectIon frAction)

EYESHOT (EmploYEd antithrombotic therapies in patients with acute coronary Syndromes HOspitalized in iTaly) Post-MI

Studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, a gruppi paralleli, della durata di 24 settimane, volto a confrontare Umeclidinio/Vilanterolo, Umeclidinio e Salmeterolo nei soggetti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

L’uso degli alti flussi di ossigeno durante allenamento all’esercizio in pazienti con BPCO e insufficienza respiratoria cronica

OTIVACTO- Valutazione della funzione fisica e della maneggevolezza di Spiolto® Respimat® in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) che richiedono una doppia broncodilatazione a lunga durata d’azione nella pratica clinica di routine

Monitoraggio “real life” dei pazienti con BPCO secondo l’aggiornamento 2017 delle raccomandazioni GOLD: ruolo dell’infiammazione bronchiale nella gestione del paziente

Efficacia del sistema Free Aspire in pazienti BPCO ipersecretori con tosse ipovalida dopo recente esacerbazione: studio randomizzato e controllato verso PEP-Bottiglia

Studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso farmaco attivo, a gruppi paralleli, di confronto dell'efficacia, sicurezza e tollerabilità della combinazione a dose fissa FF/UMEC/VI con la combinazione a dose fissa FF/VI somministrati una volta al giorno tramite inalatore di polvere secca a soggetti con asma non adeguatamente controllata.

 

Metodi messi a punto/Brevetti

Il Laboratorio ha collaborato alla stesura delle Linee Guida della “Metodica dell’Espettorato Indotto”, la cui standardizzazione è stata valutata in uno studio multicentrico internazionale operato da una Task Force afferente all’European Respiratory Society, occupandosi, in particolar modo della parte relativa alla processazione del campione. Ha collaborato inoltre alla stesura delle Linee Guida gold (Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva) con particolare riferimento alla sezione “Riacutizzazioni”.


Pubblicazioni

  • Contoli M, Pauletti A, Rossi MR, Spanevello A, Casolari P, Marcellini A, Forini G, Gnesini G, Marku B, Barnes N, Rizzi A, Curradi G, Caramori G, Morelli P, Papi A.Long-term effects of inhaled corticosteroids on sputum bacterial and viral loads in COPD. Eur Respir J. 2017 Oct 5;50(4).
  • Contoli M, Campo G, Pavasini R, Marchi I, Pauletti A, Balla C, Spanevello A, Ferrari R, Papi A. Inhaled corticosteroid/long-acting bronchodilator treatment mitigates STEMI clinical presentation in COPD patients. Eur J Intern Med. 2017
  • Balbi B, Marcassa C, Pisani F, Corica G, Spanevello A.Integrated care of chronic degenerative non-communicable diseases and rehabilitation: the odd couple?. Monaldi Arch Chest Dis. 2017 May 18;87(1):818
  • Leoni V, Pignatti P, Visca D, Spanevello A. Is bronchodilator the correct treatment for COPD subjects before EBUS? J Thorac Dis. 2017 May;9(Suppl 5):S410-S413.
  • Horváth I, Barnes PJ, Loukides S, Sterk PJ, Högman M, Olin AC, Amann A, Antus B, Baraldi E, Bikov A, Boots AW, Bos LD, Brinkman P, Bucca C, Carpagnano GE, Corradi M, Cristescu S, de Jongste JC, Dinh-Xuan AT, Dompeling E, Fens N, Fowler S, Hohlfeld JM, Holz O, Jöbsis Q, Van De Kant K, Knobel HH, Kostikas K, Lehtimäki L, Lundberg J, Montuschi P, Van Muylem A, Pennazza G, Reinhold P, Ricciardolo FLM, Rosias P, Santonico M, van der Schee MP, van Schooten FJ, Spanevello A, Tonia T, Vink TJ.
  • A European Respiratory Society technical standard: exhaled biomarkers in lung disease. Eur Respir J. 2017 Apr 26;49(4).
  • Carone M, Vitacca M, Paneroni M, Baiardi P, Spanevello A, Bertolotti G. The Barthel index-dyspnea a tool for respiratory rehabilitation: reply to the letter by Chuang [Letter of clarification]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017 Mar 8;12:813-815
  • Spanevello A. Assembly 5: airway diseases: Meet the Assemblies. Breathe (Sheff). 2017 Mar;13(1):59-60
  • Griffo R, Spanevello A, Temporelli PL, Faggiano P, Carone M, Magni G, Ambrosino N, Tavazzi L; SUSPIRIUM Investigators. Frequent coexistence of chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease in respiratory andcardiac outpatients: Evidence from SUSPIRIUM, a multicentre Italian survey.  Eur J Prev Cardiol. 2017 Apr;24(6):567-576.
  •  Pignatti P, Spanevello A. Towards a practical clinical use of fractioned exhaled nitric oxide levels in chronic cough.  Ann Transl Med. 2016 Sep;4(18):357.
  •  Vitacca M, Paneroni M, Baiardi P, De Carolis V, Zampogna E, Belli S, Carone M, Spanevello A, Balbi B, Bertolotti G. Development of a Barthel Index based on dyspnea for patients with respiratory diseases. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016 Jun 7;11:1199-206.